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厚生労働科学研究費補助金（効果的医療技術の確立推進臨床研究事業）
「脳血管疾患の再発に対する高脂血症治療薬HMG-CoA還元酵素阻害薬の
予防効果に関する研究」
主任研究者：松本昌泰（広島大学大学院医歯薬学総合研究科脳神経内科学）
| 東儀 英夫 |
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（岩手医科大学） |
| 北 徹 |
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（京都大学大学院医学研究科循環器内科学） |
| 内山 真一郎 |
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（東京女子医科大学附属脳神経センター神経内科学） |
| 峰松 一夫 |
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（国立循環器病センター内科脳血管部門） |
| 井林 雪郎 |
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（九州大学大学院医学研究院病態機能内科学） |
| 高木 誠 |
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（東京都済生会中央病院神経内科） |
| 北川 一夫 |
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（大阪大学大学院医学系研究科病態情報内科学）
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本研究班は、平均的な血清コレステロール値を有する虚血性脳卒中の既往のある患者を対象として多施設共同ランダム化大規模臨床試験「Japan
Statin Treatment Against Recurrent Stroke, J-STARS」を企画し、HMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン）の脳卒中の再発防止、痴呆の発症予防、日常生活能力障害の進行の予防や、動脈硬化の進展の抑制に対する有効性と安全性の評価を目的とする。
平成15年度は、目標症例数を達成し、確実な症例登録・追跡を行い、質の高いエビデンスを確立する目的で、多施設共同ランダム化比較試験を実施するための具体的な症例選択規準、症例登録とランダム化の方法、試験デザイン、評価項目、目標症例数の決定、統計解析手法などについてさらに詳細な検討を行い、プロトコルを確定した。研究組織は国際標準を踏まえて編成し、データセンター、データモニタリング委員会、イベント評価委員会を独立して設け、当初から、生物統計専門家が加わり、科学的根拠に基づいた目標症例数の設定や統計解析手法の策定を行った。試験運営を円滑化するために全国を6ブロックに分けた地区推進委員会を設置した。研究協力施設は目標症例数3000例として1施設あたり約30例の症例登録が可能な施設120施設を必要とするため、全国の脳卒中診療の中核施設約160施設に本研究への参加を要請し、現在110施設より参加の応諾を得ている。また、症例登録やデータ入力の効率化と正確性を確保する目的で、インターネットを活用したWebサイトで症例登録・報告を行なうシステムを構築し、J-STARSデータセンターを開設した。高感度CRP検査サブスタディと頸動脈エコー検査サブスタディの2つの付随研究を企画・推進している。高感度CRP検査サブスタディでは、スタチンは脂質低下作用以外に抗炎症作用を介して動脈硬化進展抑制効果
を有することが示されており、虚血性脳卒中患者における高感度CRP測定を行い、高感度CRPレベルの推移、スタチンの高感度CRPに及ぼす影響を検討する。頸動脈エコー検査サブスタディでは、頸動脈硬化は虚血性脳卒中の危険因子であり、スタチンの頸動脈硬化の進展抑制に対する効果
を、頸動脈エコーにより総頸動脈内中膜複合体厚（intima-media
complex thickness, IMT）で評価する。さらに、脳卒中の再発と高脂血症の既往の有無あるいはスタチンの使用の有無等の関係を統計学的に検討することを目的とした縦断的な予備調査研究（J-STARS-L）を開始した。平成16年3月には、広島大学病院にて市民公開講座を開催し、今後の全国各地区の推進委員会による症例登録の推進を目的とした公開講座の開催の参考とするためにアンケートを実施した。
本年度は、プロトコルを再検討・確定し、Web症例登録・報告システムを完成させ、平成16年3月より症例登録を開始した。また、脂質検査と高感度CRP検査の標準化ならびに頸動脈エコー検査の標準化と技能認定を開始した。野村・小林研究協力者らは、横断的予備調査研究（J-STARS-C）として、脳卒中データバンクに既に登録された初発の脳梗塞のうち、J-STARSに登録可能と予想される症例1487例を抽出し、高脂血症を伴う群について年齢分布、高脂血症などの脳卒中の危険因子の合併頻度、高脂血症治療の有無等を層別
するとともに、両群の年齢、性別、他の生活習慣病、虚血性心疾患の既往、アテローム血栓性脳梗塞の占める割合等について比較検討した。その結果
、J-STARSに登録が期待される高脂血症を伴う群は伴わない群に比べ有意に脳梗塞の発症年齢が低く、高血圧、糖尿病の合併率が高かった。虚血性心疾患の既往、アテローム血栓性脳梗塞の占める割合については有意差を認めなかった。これらの結果
から、J-STARSの症例選択規準作成および登録が期待される患者群の臨床的特徴を予測した。峰松・内山・井林分担研究者らは、J-STARS-Cの解析結果
と全体会議・キックオフ会議での意見を参考に、国際レベルの質の高いエビデンスを確立する目的で、試験デザイン、症例適格規準、高次脳機能評価法などについて再検討し、プロトコルを完成させた。本研究の原案では、脳梗塞の病型分類に、病因別
にすべての脳梗塞が論理的に分類され、本研究のような学術研究にはもっとも合理的であるTOAST（Trial
of ORG10172 in Acute Stroke）分類を用いることを決定したが、米国国立神経疾患・脳卒中研究所（NINDS）の脳血管疾患分類第III版を採用している脳卒中データバンクの症例データを解析した結果
、TOAST分類の採用によりスタチンの効果が認められるアテローム血栓性脳梗塞とラクナ梗塞の中のかなりの症例が選択規準から除外されることが明らかとなった。しかし、これらの症例の中にスタチンの効果
が見込める症例が多く存在すると考えたために、選択規準を「発症後1ヶ月以上3年以内の心原性脳塞栓症以外の虚血性脳卒中」とし、より多くの症例を組み入れることとした。年齢に関しては、J-STARS-Cの解析の結果
，高脂血症を伴う群は平均年齢が64.0歳と高脂血症を伴わない群に比べて有意に年齢が若く、45歳以上80歳以下に90.6%の症例を含むことより、年齢の選択規準を「45歳以上80歳以下」と変更した。中村研究協力者は、本研究において重要測定項目である脂質については、その正確性と再現性の確保のために、CDC(Centers
for Disease Control and Prevention)/CRMLN(Cholesterol
Reference Method Laboratory Network)による国際脂質標準化プログラムに基づき、世界に通
用するレベルで標準化を実施するとともに、標準化方法などに関する各施設からの質問に対してQ&Aを作成、配布し、標準化に対する意識レベルを高めた。高感度CRP検査サブスタディにおいて、北川分担研究者らはプロトコルの確定を行い、中村研究協力者は高感度CRPの測定には高感度測定法が必須であり、その精度の把握と測定値の互換性の検討を目的として、大阪府立健康科学センターの精度管理プログラムに従い完成させた本研究班用の標準化プロトコルに準じて、このサブスタディの研究協力施設79施設のうち77施設が測定依頼を行うSRL社と自施設測定の2施設の標準化を実施した。頸動脈エコー検査サブスタディにおいて、矢坂研究協力者・峰松分担研究者らはプロトコルの確定を行い、また本サブスタディを開始するに先立ち、各研究協力施設における頸動脈エコー検査の測定状況の把握を行い、プロトコルの条件を満たす超音波検査装置と検査担当者を有する65施設において頸動脈エコー検査の標準化と検査担当者の技量
の認定を開始した。J-STARS-Lは平成16年1月現在で290例の症例登録数を達成しており、順調に症例登録が進んでいる。今後は平成16年10月と平成17年10月の2回追跡調査を行ない、スタチン非投与あるいは投与群の年間脳卒中再発率などの情報を得る予定である。また、各施設において倫理審査委員会の承認を得た施設より症例登録を開始しているが、倫理審査機構が整備されていない施設に対しては、広島大学病院受託臨床研究審査委員会（IRB）にて代理審査を実施する中央IRB
制度を確立した。このようにして、国際的に通用する試験を実施するための基盤を整え、平成16年3月より症例登録を開始したことは、国際標準レベルの大規模臨床試験を推進するうえで大きく寄与すると考える。今後は全国を6ブロックに分けて設置された地区推進委員が中心となり、各地区において研究協力者を対象とする地区推進会議や、本年度実施した市民公開講座を参考に被験者を対象とした市民公開講座を開催し、症例登録の促進と症例追跡の推進を行う。
この1年間の詳細な検討の結果、プロトコル、Web症例登録･報告システムを完成させ、欧米の質の高い大規模臨床試験に匹敵する試験を実施するための基盤を整え、平成16年3月より症例登録を開始したことは、国際的に通
用するエビデンスを確立する上で非常に意義があると思われる。本研究の目的が達成されれば、わが国の国民福祉の向上のみならず、医療費の軽減にも大きく貢献すると考える。
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